今冬“三剑客”之一—-呼吸道合胞病毒RSV疫苗的前世今生

今冬“三剑客”之一—-呼吸道合胞病毒RSV疫苗的前世今生 朱自强 刘伟医生 新冠、流感以及呼吸道合胞病毒RSV(Respiratory Syncytial Virus)以其相似的传染途径及临床表现,称之为今年冬天的“三剑客”。流感已不再是百年孤独,经过三年洗礼的新冠病毒早已后来居上,而人们并不熟悉的呼吸道合胞病毒RSV其实也并非新人。自RSV病毒于1957年首次在人体中发现以来每年冬季都会来造访,是引起婴幼儿、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原体。据CDC的数据,美国每年约有58000-80000例五岁以下的儿童由于感染RSV而住院。一般来说,基本上所有2岁左右的儿童都已经感染过一次RSV病毒了,绝大部分都是轻微的感冒症状,但在早产儿、6个月以内的婴儿、有先天性心脏病或免疫功能低下的儿童等可能会发展为肺炎或支气管肺炎。 在大家早已经习惯接种了每年一次的流感疫苗以及近两年来无论自愿还是不自愿的接种了多针新冠疫苗后不禁也想知道,今年RSV病毒的猖獗使得呼吸道疾病雪上加霜,为何近60多年以来都没有RSV的疫苗来进行早期预防该疾病呢?殊不知RSV疫苗的研发历经坎坷,曾为疫苗界留下过惨痛的记忆。 历史回顾,自从RSV病毒于1957年发现后不久疫苗的研发就启动了。1966年,全球第一个进入临床研究的辉瑞公司的灭活RSV疫苗在华盛顿DC开始给幼儿注射,当时主流的疫苗制备方法是通过灭活或减毒疫苗,而且比如麻疹、小儿麻痹症疫苗都是在同一时期成功被研发,但是这一成熟的技术却在RSV疫苗的研发上遭遇了滑铁卢。先后开展的四个不同的临床试验结果发现,该RSV疫苗不但没有对接种者产生保护性,反而出现了疾病增强作用(Enhanced Respiratory Syncytial Virus Disease,ERD,即接种者不但不能预防感染RSV病毒,反而会导致接种者感染RSV后病情加重),其中一个研究中,试验组的20个婴儿中有16个病情严重需要住院治疗(住院率高达80%),其中还有2个婴儿死亡。就此FDA紧急叫停了所有RSV疫苗的临床研究。随后的研究将60年代RSV疫苗试验失败的原因归咎于当时福尔马林灭活的RSV疫苗触发了错误的免疫反应,激活了Th2-CD4+ T细胞,从而导致了进一步细胞因子介导的肺炎发生。随着RSV病原学和结构生物学研究的不断深入发现,RSV是一种单链RNA病毒,有10个基因共编码11种蛋白,其中融合蛋白(Fusion protein , F)和粘附蛋白(Attachment glycoprotein, G)是病毒入侵人体的关键。G蛋白能与宿主细胞膜受体结合,介导病毒进入宿主细胞内;F蛋白既在病毒进入人体中起到关键作用,又会促进被感染细胞与周围健康细胞之间的合胞体形成。理论上两者都可以成为疫苗研发的理想靶标,但相对于F蛋白,G蛋白变异较多,相对不稳定,因此F蛋白成为了疫苗开发的重要靶点。 尽管1966年的悲剧后RSV疫苗的研发尤其谨慎,但随着ERD机理的阐明和RSV病毒结构的解析以及疫苗制备技术的进步,各界又重新燃起了对RSV疫苗的研发热情,可惜一次又一次的努力过程中并不顺利。Novavax研制的RSV F蛋白重组纳米颗粒疫苗(ResVax)、MedImmune的MEDI-7510、GSK的RSV候选疫苗GSK3003891A逐渐宣布失败,在接下来的很长一段时内,尽管科学家并没有放弃对RSV疫苗的研究,尚未有任何进展。 所幸科学并未止步于失败,过去的几年内,设计疫苗的技术突飞猛进。RSV疫苗借助这股东风,也让我们看到了新的希望。