“全球首创”的糖尿病新药Dorzagliatin(多格列艾汀) 近日在中国批准上市–“不看广告、看数据”进行分析

朱自强 刘伟医生

2022年10月8日，由中国研发的首款糖尿病创新降糖药Dorzagliatin（多格列艾汀）经中国国家药品监督管理局批准上市（商品名：华堂宁），很多在美华人糖友看完国内的各种宣传都很关心这种新药到底是不是糖尿病人的救星，在美国何时能够才能买到。我们“不看广告，看数据”来解析该最新药物。

Dorzagliatin降糖药的作用机制和之前所有药物都不同，是葡萄糖激酶（Glucokinase，GK）激活剂，是糖尿病治疗领域的一个重要进展。该药是由华领医药技术（上海）有限公司研发，旨在通过对II型糖尿病患者血糖传感器葡萄糖激酶的功能修复，重塑人体血糖稳态，达到治疗II型糖尿病的目的。

葡萄糖激酶是葡萄糖代谢的第一个关键酶，在人体血糖稳态调控中发挥核心作用。1968年，Franz Matschinsky教授通过小鼠实验发现，葡萄糖激酶（Glucokinase，GK）存在于分泌胰岛素的胰岛β细胞中，GK能够根据血糖浓度的变化调节葡萄糖的代谢，于是提出了“GK是葡萄糖代谢传感器”的概念。随后的研究发现葡萄糖激酶存在于人体的肝脏、胰岛、肠道、下丘脑等器官和组织中。

研究发现，二型糖尿病患者中普遍存在葡萄糖激酶(GK)表达或活性下降。“传感器”无法正常的感受和传递葡萄糖水平，机体也无法正确分泌控糖激素，血糖稳态无法维持，糖代谢紊乱。研发葡萄糖激酶激活剂（GKA）以恢复葡萄糖激酶(GK)的功能及其活性来治疗糖尿病治疗的新策略。过去几年以来，多种GK激活剂候选药物或疗效不佳，或有较严重的副作用，这其中包括了罗氏的Piragliatin、默克的MK-0941、阿斯利康的AZD-1656、Array的ARRY-403、辉瑞的PF-04991532等。而Dorzagliatin是葡萄糖激酶激活剂在被发现半个多世纪后研发成功的首款药物。

2022年5月，国际顶级医学刊物《自然-医学》（Nature Medicine）杂志同时在线发表了两篇关于Dorzagliatin的III期试验（SEED研究和DAWN研究）结果显示，在治疗期内，Dorzagliatin能够快速起效，持续、有效降低糖化血红蛋白，显著降低II型糖尿病患者餐后两小时的血糖值，并能持续改善β细胞功能和胰岛素抵抗。

SEED研究设计： 

SEED研究是一项在未接受过糖尿病药物治疗的新诊断II型糖尿病患者中展开的随机、双盲、安慰剂对照的III期注册临床研究，共纳入463位受试者。整个研究历时53周，包括52周治疗和后续1周安全性随访，前24周为随机双盲、安慰剂对照的疗效和安全性研究，受试者以2：1比例入组，随机接受一天两次口服75mg Dorzagliatin或安慰剂治疗。后28周为开放性药物治疗的药物安全性研究，所有受试者均接受一天两次口服75mg Dorzagliatin进行治疗。SEED研究的主要结论包括：24周糖化血红蛋白相对基线降低1.07%，显著优于安慰剂组(p<0.001)；24周糖化血红蛋白达标率为42.5%，显著高于安慰剂组(p<0.001)；显著改善β细胞功能，24周HOMA2-β与安慰剂组相比，增加3.28；24周餐后2小时血糖值相对安慰剂组明显降低2.33mmol/L；24周空腹血糖值相对安慰剂组明显降低0.33mmol/L；52周糖化血红蛋白仍保持持续稳定。

耐受性和安全性良好：24周内低血糖(<3mmol/L)发生率<1%，无严重低血糖事件；52周内低血糖(<3mmol/L)发生率<1%，无严重低血糖事件；52周内无药物相关的严重不良事件。
SEED研究结果表明，Dorzagliatin可以有效降低新诊断未用药II型糖尿病患者的血糖，同时具有良好的安全性和耐受性。

DAWN研究设计

DAWN研究是一项在二甲双胍（Metformin）足量治疗失效的2型糖尿病患者中使用Dorzagliatin联合二甲双胍治疗的随机、双盲、安慰剂对照的III期注册临床研究，共纳入767位受试者。在前24周双盲治疗期内，受试者每天服用1500mg二甲双胍作为基础治疗，并以1:1的比例随机接受每日两次75mg Dorzagliatin或安慰剂治疗。后28周为开放治疗期，所有受试者均接受每日两次75mg Dorzagliatin及1500mg二甲双胍治疗。

DAWN研究疗效终点：

24周糖化血红蛋白相对基线降低1.02%，显著优于安慰剂组(p<0.0001)；

24周糖化血红蛋白达标率44.4%, 显著高于安慰剂组10.7%(p<0.0001)；

显著改善β细胞功能，24周HOMA2-β与安慰剂组相比，增加2.43；

24周餐后2小时血糖值相对安慰剂组明显降低2.48mmol/L；

24周空腹血糖值相对安慰剂组明显降低0.38mmol/L；

52周糖化血红蛋白仍保持持续稳定。

DAWN研究安全性终点：

24周内低血糖(<3mmol/L)发生率<1%，无严重低血糖事件；

52周内低血糖(<3mmol/L)发生率<1%，无严重低血糖事件；

52周无药物相关的严重不良事件.

DAWN研究结果表明，对于单用Metformin无法有效控制血糖的II型糖尿病患者，联合Dorzagliatin可以有效降低血糖，同时具有良好的安全性和耐受性。

　 
Nature Medicine的文章中关于两项研究的局限性中均提到，该两项3期临床试验均在在中国进行，因此，尚需要在国外人群中开展临床试验，以检测结果是否在不同种族的人群中同样适用；其次，在对照组观察的时间最长为24周，尚未知更长期的效果如何；而且也没有观察更长期对于心脏和肾脏的保护作用。

由上我们可以看到，单用Dorzagliatin单药使用对于降血糖效果一般，目前的研究只有和二甲双胍合用，Dorzagliatin与其他降糖药联合使用通过不同作用机制来改善血糖控制，也是今后联合治疗研究的方向。

另一方面，糖尿病人中选择降糖药的目的不仅仅是能够降血糖，并不是“白猫黑猫主要降血糖就是好药”，除了降血糖以及副作用少之外，有无“锦上添花”的作用（包括改善心脏、肾脏功能以及减轻体重等）也是目前在糖尿病治疗指南中选择用药时考虑的重点。总之，尽管国内有的宣传把Dorzagliatin说成是糖尿病人的救星，甚至很多在美国的中国病人已经开始前来寻医问诊求此药，担心错失了目前世界上最好的糖尿病药物。但看完所发表的数据来，该药的上市的确为中国的糖尿病人多了一种选择，但从发表的数据来看，Dorzagliatin要走向世界，成为一线用药都还是“路漫漫其修远兮”。

朱自强医生，毕业于浙江大学医学院和中国协和医科大学，在New York Medical College/Brookdale University Hospital and Medical Center完成內科住院医师培训，获得美国内科学会专科文凭。朱医生目前是Elmhurst Hospital Center以及NewYork-Presbyterian Queens的主治医师。 刘伟医生，毕业于河北医科大学和中国协和医科大学，在New York Medical College/Brookdale University Hospital and Medical Center完成內科住院医师培训，获得美国内科学会专科文凭。刘医生目前是NewYork-Presbyterian Queens的主治医师。