从“宠儿”到“弃儿”–强生疫苗所经历的290天 朱自强 刘伟医生 Wellsure美国家庭医生让我们将时间轴拉回2021年2月，彼时很多人对于已经被FDA授权紧急使用的两种mRNA疫苗（Pfizer和Moderna）持怀疑观望态度，究其原因，mRNA疫苗作为一种新的技术，人们担心其长期副作用，所以很多人在等待以更加传统技术路线的疫苗。终于FDA于2月27日授权强生腺病毒新冠疫苗紧急使用。当时其宣传重点在于强生疫苗“一剂就够”（详见本公众号3月6日文章：强生疫苗，真的可以“一针到位”吗？一剂是其优势，也可能是其劣势），很多人以为强生疫苗为“上乘疫苗”而抓住时机赶紧接种。 截止到2021年4月12日，全美已经接种723万剂强生疫苗，当时在我们诊所也有100多位病人接种。正当大家已经欣然接受这种“便捷高效”的疫苗而进行推广时，FDA和CDC突然于4月13日清晨暂停了强生疫苗的紧急使用授权。究其原因，是CDC的疫苗不良反应报告系统（Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS）报道了6例年龄位于18-48岁的女性在接种疫苗后6-13天内发生了一种极其罕见的合并有血小板下降的脑静脉窦以及其它部位的血栓（后来被定义为血栓伴血小板减少综合征Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome，TTS），其中一例死亡。当时考虑到另一款在欧洲使用的腺病毒疫苗–英国阿斯利康的腺病毒疫苗早前也已报道了这种罕见的疫苗诱导的血栓性血小板减少症（Vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia）。FDA和CDC同时果断下定决心对强生疫苗突然按下了暂停键。突如其然的变化，在接下来的数天内，让已接种了强生疫苗的人群人心惶惶，担心自己会不会是中了彩票的那几位。FDA和CDC进行了深入的分析，最终的结论是血栓伴血小板减少综合征（Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome，TTS）是一种极其罕见的并发症，鉴于当前疫情的严重性以及疫苗的相对缺乏，还是在4月23日对强生疫苗进行放行，只是增加了需要密切关注这一罕见并发症的说明。尽管强生新冠疫苗继续接种着，显然人们心里产生了不可磨灭的隔阂，主动选择接种强生疫苗的人群成断崖式下降。FDA和CDC则继续关注监测接种强生疫苗疫苗后可能发生的血栓伴血小板减少综合征TTS。截止2021年8月31日，1400百万接种了强生疫苗的人群中，发生TTS病例报告达54例（发生率为每一百万人中约3.83）。TTS高发年龄为30-39岁女性（发生率为每一百万人中约10.6）和40-49岁（发生率为每一百万人中约9.0）。截止2021年12月2日，9例TTS病人死亡（死亡率为每一百万人中约0.57）。死亡率高发年龄为30-39岁女性（死亡率为每一百万中约1.93）和40-49岁（死亡率为每一百万人中约1.8）。 除了血栓伴血小板减少综合征（Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome，TTS），截止到2021年6月30日，VAERS系统中又报道了100例接种强生疫苗后出现的格林－巴利综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS），其中95人需要住院（其中10人则需要机械通气，1人死亡）。这对于强生疫苗简直又是雪上加霜。尽管FDA和CDC又以7月22日评估了接种强生疫苗的利弊后在再次决定继续推广强生疫苗而在其疫苗的信息中增加了GBS这一可能的并发症。一而再、再而三报道出现可能的副作用让大家对强生疫苗的信心大大地下降。相对于mRNA疫苗报道的可能副作用特别是心肌炎，3个月的随访发现超过90%完全恢复，尚未有死亡病例报告。而接种强生疫苗后TTS的死亡率则为～15%，以及17%的病例出院需要转移至康复中心继续治疗。而格林－巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）的死亡率约1%，以及10%需要机械通气。

新冠口服药–隧道尽头姗姗来迟的曙光 朱自强 刘伟医生  对于新冠，全球已有多种疫苗可用于预防感染，但针对新冠病毒感染者的治疗选择仍然十分有限。亲历了疫情初期纽约市急诊住院病人新冠诊治的混乱，欣喜地看到目前对于住院病人已有包括激素、抗病毒药物Remdesivir、Baricitinib以及免疫调节剂Toclizumab在内的多种疗法带来的良好效果；对于门诊高风险的患者也可以前往急诊科输单克隆抗体而降低发展为重症以及住院的机率；然而对于更多的是仅有轻中度症状的门诊新冠病人提供的治疗尚处空白。作为医生，显然我们不会去推荐所谓的“清肺汤、排毒液、清瘟胶囊”等听着药名就让普通大众忍不住去买来试试的“神药”，仅有“对症治疗、观察症状”等略显苍白的建议，特别是近日来病例明显增多的情况下，很多医生显然都有“巧妇难为无米之炊”的心有余而力不足。目前为止，两种口服治疗有症状的非住院病人的新冠病人的“特效药”已完成了三期临床试验，递交给美国食品药品监督管理局FDA进行审批。每天口服两次疗程为5天的新冠口服药物将会是新冠疫情在这个冬季的一缕曙光。  默克公司的Molnupiravir，是一种核苷类似物，它的作用机理是与病毒的RNA聚合酶结合，在合成的RNA分子中引入错误的核苷酸，导致病毒因为RNA中出现过多错误而死亡。Molnupiravir的三期临床试验研究了轻中度症状的高风险病人，结果显示降低住院率达30%。该药物已经在11月初在英国首先获准紧急使用。辉瑞公司的Paxlovid，由小分子药物PF-07321332和利托那韦（Ritonavir）组成，前者是针对新冠病毒主蛋白酶的抑制剂，Ritonavir则是抗病毒药增效剂，此前曾用于治疗艾滋病病毒感染。Paxlovid的2/3期临床试验显示降低住院率高达88%以上。12月16日，欧盟药品管理局（European Medicine Agency，EMA）已建议其成员国紧急使用Paxlovid来治疗新冠。 根据以上临床试验的数据，预计FDA应该会在2021年底或2022年初做出针对以上两款口服药紧急使用治疗新冠的决定，一旦获得批准，其适应症将为： 18岁以上； 存在基础疾病或其他因素增加转变成重症可能性的病人； 新冠检测阳性、症状出现在5天内且为轻中度症状、 无需住院或需要吸氧治疗的病人； 临床试验均将孕妇和哺乳期妇女排除在外。 兵马未动，粮草先行一旦该两款药物获得FDA批准授权紧急使用，病人当然希望能够在第一时间就能够用上药物。正如当时在新冠疫苗授权之前就开始运送至各地，目前纽约州也在密锣紧鼓地准备引进即将到来的口服药物的分配。目前白宫已分别与默克和辉瑞公司达成协议，确保提供数千万疗程的新冠药物。首批药物必将会供不应求。根据纽约市（NYC）目前的计划，首批口服药将会分配至Alto Pharmacy，医务人员应该将药开至该药房，倘若处方在周中每天下午5点前或周末下午1点之前发出，药物将会在当日送达给病人。随着供应量的增加，将会有更多的药房加入。而在纽约州，同样，也会根据当地疫情、人群等各种因素综合考虑分配药物。 尽管Omicron致病性并不强，但其强传染性很快就会波及全美。除了提倡接种疫苗，我们希望很快能够像使用Tamiflu治疗流感病人一样给予5天的特效药来治疗新冠。“The Great COVID”改变了一个时代：2019年冬季我们遭遇新冠病毒；2020年冬季我们期待疫苗；2021年冬季我们更是等待隧道尽头的曙光–新冠口服药物。 本文根据纽约州和纽约市卫生部针对医务工作者新冠更新的会议（12月16日）整理而成。 朱自强医生，毕业于浙江大学医学院和中国协和医科大学，在New York