今冬“三剑客”之一—-呼吸道合胞病毒RSV疫苗的前世今生

今冬“三剑客”之一—-呼吸道合胞病毒RSV疫苗的前世今生 朱自强 刘伟医生 新冠、流感以及呼吸道合胞病毒RSV(Respiratory Syncytial Virus)以其相似的传染途径及临床表现,称之为今年冬天的“三剑客”。流感已不再是百年孤独,经过三年洗礼的新冠病毒早已后来居上,而人们并不熟悉的呼吸道合胞病毒RSV其实也并非新人。自RSV病毒于1957年首次在人体中发现以来每年冬季都会来造访,是引起婴幼儿、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原体。据CDC的数据,美国每年约有58000-80000例五岁以下的儿童由于感染RSV而住院。一般来说,基本上所有2岁左右的儿童都已经感染过一次RSV病毒了,绝大部分都是轻微的感冒症状,但在早产儿、6个月以内的婴儿、有先天性心脏病或免疫功能低下的儿童等可能会发展为肺炎或支气管肺炎。 在大家早已经习惯接种了每年一次的流感疫苗以及近两年来无论自愿还是不自愿的接种了多针新冠疫苗后不禁也想知道,今年RSV病毒的猖獗使得呼吸道疾病雪上加霜,为何近60多年以来都没有RSV的疫苗来进行早期预防该疾病呢?殊不知RSV疫苗的研发历经坎坷,曾为疫苗界留下过惨痛的记忆。 历史回顾,自从RSV病毒于1957年发现后不久疫苗的研发就启动了。1966年,全球第一个进入临床研究的辉瑞公司的灭活RSV疫苗在华盛顿DC开始给幼儿注射,当时主流的疫苗制备方法是通过灭活或减毒疫苗,而且比如麻疹、小儿麻痹症疫苗都是在同一时期成功被研发,但是这一成熟的技术却在RSV疫苗的研发上遭遇了滑铁卢。先后开展的四个不同的临床试验结果发现,该RSV疫苗不但没有对接种者产生保护性,反而出现了疾病增强作用(Enhanced Respiratory Syncytial Virus Disease,ERD,即接种者不但不能预防感染RSV病毒,反而会导致接种者感染RSV后病情加重),其中一个研究中,试验组的20个婴儿中有16个病情严重需要住院治疗(住院率高达80%),其中还有2个婴儿死亡。就此FDA紧急叫停了所有RSV疫苗的临床研究。随后的研究将60年代RSV疫苗试验失败的原因归咎于当时福尔马林灭活的RSV疫苗触发了错误的免疫反应,激活了Th2-CD4+ T细胞,从而导致了进一步细胞因子介导的肺炎发生。随着RSV病原学和结构生物学研究的不断深入发现,RSV是一种单链RNA病毒,有10个基因共编码11种蛋白,其中融合蛋白(Fusion protein , F)和粘附蛋白(Attachment glycoprotein, G)是病毒入侵人体的关键。G蛋白能与宿主细胞膜受体结合,介导病毒进入宿主细胞内;F蛋白既在病毒进入人体中起到关键作用,又会促进被感染细胞与周围健康细胞之间的合胞体形成。理论上两者都可以成为疫苗研发的理想靶标,但相对于F蛋白,G蛋白变异较多,相对不稳定,因此F蛋白成为了疫苗开发的重要靶点。 尽管1966年的悲剧后RSV疫苗的研发尤其谨慎,但随着ERD机理的阐明和RSV病毒结构的解析以及疫苗制备技术的进步,各界又重新燃起了对RSV疫苗的研发热情,可惜一次又一次的努力过程中并不顺利。Novavax研制的RSV F蛋白重组纳米颗粒疫苗(ResVax)、MedImmune的MEDI-7510、GSK的RSV候选疫苗GSK3003891A逐渐宣布失败,在接下来的很长一段时内,尽管科学家并没有放弃对RSV疫苗的研究,尚未有任何进展。 所幸科学并未止步于失败,过去的几年内,设计疫苗的技术突飞猛进。RSV疫苗借助这股东风,也让我们看到了新的希望。

“全球首创”的糖尿病新药Dorzagliatin(多格列艾汀) 近日在中国批准上市–“不看广告、看数据”进行分析

“全球首创”的糖尿病新药Dorzagliatin(多格列艾汀) 近日在中国批准上市–“不看广告、看数据”进行分析 朱自强 刘伟医生 2022年10月8日,由中国研发的首款糖尿病创新降糖药Dorzagliatin(多格列艾汀)经中国国家药品监督管理局批准上市(商品名:华堂宁),很多在美华人糖友看完国内的各种宣传都很关心这种新药到底是不是糖尿病人的救星,在美国何时能够才能买到。我们“不看广告,看数据”来解析该最新药物。 Dorzagliatin降糖药的作用机制和之前所有药物都不同,是葡萄糖激酶(Glucokinase,GK)激活剂,是糖尿病治疗领域的一个重要进展。该药是由华领医药技术(上海)有限公司研发,旨在通过对II型糖尿病患者血糖传感器葡萄糖激酶的功能修复,重塑人体血糖稳态,达到治疗II型糖尿病的目的。 葡萄糖激酶是葡萄糖代谢的第一个关键酶,在人体血糖稳态调控中发挥核心作用。1968年,Franz Matschinsky教授通过小鼠实验发现,葡萄糖激酶(Glucokinase,GK)存在于分泌胰岛素的胰岛β细胞中,GK能够根据血糖浓度的变化调节葡萄糖的代谢,于是提出了“GK是葡萄糖代谢传感器”的概念。随后的研究发现葡萄糖激酶存在于人体的肝脏、胰岛、肠道、下丘脑等器官和组织中。 研究发现,二型糖尿病患者中普遍存在葡萄糖激酶(GK)表达或活性下降。“传感器”无法正常的感受和传递葡萄糖水平,机体也无法正确分泌控糖激素,血糖稳态无法维持,糖代谢紊乱。研发葡萄糖激酶激活剂(GKA)以恢复葡萄糖激酶(GK)的功能及其活性来治疗糖尿病治疗的新策略。过去几年以来,多种GK激活剂候选药物或疗效不佳,或有较严重的副作用,这其中包括了罗氏的Piragliatin、默克的MK-0941、阿斯利康的AZD-1656、Array的ARRY-403、辉瑞的PF-04991532等。而Dorzagliatin是葡萄糖激酶激活剂在被发现半个多世纪后研发成功的首款药物。 2022年5月,国际顶级医学刊物《自然-医学》(Nature Medicine)杂志同时在线发表了两篇关于Dorzagliatin的III期试验(SEED研究和DAWN研究)结果显示,在治疗期内,Dorzagliatin能够快速起效,持续、有效降低糖化血红蛋白,显著降低II型糖尿病患者餐后两小时的血糖值,并能持续改善β细胞功能和胰岛素抵抗。 SEED研究设计:  SEED研究是一项在未接受过糖尿病药物治疗的新诊断II型糖尿病患者中展开的随机、双盲、安慰剂对照的III期注册临床研究,共纳入463位受试者。整个研究历时53周,包括52周治疗和后续1周安全性随访,前24周为随机双盲、安慰剂对照的疗效和安全性研究,受试者以2:1比例入组,随机接受一天两次口服75mg Dorzagliatin或安慰剂治疗。后28周为开放性药物治疗的药物安全性研究,所有受试者均接受一天两次口服75mg Dorzagliatin进行治疗。SEED研究的主要结论包括:24周糖化血红蛋白相对基线降低1.07%,显著优于安慰剂组(p<0.001);24周糖化血红蛋白达标率为42.5%,显著高于安慰剂组(p<0.001);显著改善β细胞功能,24周HOMA2-β与安慰剂组相比,增加3.28;24周餐后2小时血糖值相对安慰剂组明显降低2.33mmol/L;24周空腹血糖值相对安慰剂组明显降低0.33mmol/L;52周糖化血红蛋白仍保持持续稳定。 耐受性和安全性良好:24周内低血糖(<3mmol/L)发生率<1%,无严重低血糖事件;52周内低血糖(<3mmol/L)发生率<1%,无严重低血糖事件;52周内无药物相关的严重不良事件。SEED研究结果表明,Dorzagliatin可以有效降低新诊断未用药II型糖尿病患者的血糖,同时具有良好的安全性和耐受性。 DAWN研究设计 DAWN研究是一项在二甲双胍(Metformin)足量治疗失效的2型糖尿病患者中使用Dorzagliatin联合二甲双胍治疗的随机、双盲、安慰剂对照的III期注册临床研究,共纳入767位受试者。在前24周双盲治疗期内,受试者每天服用1500mg二甲双胍作为基础治疗,并以1:1的比例随机接受每日两次75mg Dorzagliatin或安慰剂治疗。后28周为开放治疗期,所有受试者均接受每日两次75mg Dorzagliatin及1500mg二甲双胍治疗。 DAWN研究疗效终点: 24周糖化血红蛋白相对基线降低1.02%,显著优于安慰剂组(p<0.0001);