想休假了吗？也许您正在服用的药物也需要一个“假期” 朱自强 刘伟医生  随着新冠疫苗的大规模接种，Vacation（休假）似乎不再是遥不可及。生活中往往需要“一张一弛”…… 对于某些慢性疾病患者，您可知道也许目前长期在吃的一些药物有时候也需要有一个或长或短的假期（Drug Holiday）呢？ 是否给“药物放假”应由医生决定，患者万万不能因为自己觉得病症好转就擅自停药。 临床有不少高血压、糖尿病等慢性疾病的患者，一旦症状减轻，就擅自停药，这不是药物假期，而是药物不依从，反而会造成疾病反弹甚至出现危险。 哪些药物可能需要“药物假期”呢？ 其实需要“药物假期”的有多种，包括某些抗肿瘤药物、注意力缺乏多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)的药物、某些抗抑郁药等等。 但是对于老年人来说，最常见的需要考虑“药物假期”则是治疗骨质疏松的药物–双磷酸盐类药物。 骨质疏松药的假期 双磷酸盐Bisphosphonate通过减少骨量丢失、维持或增加骨密度以及降低骨折概率而作为治疗骨质疏松症的一线用药，往往需要长期使用。常见的口服药物包括阿仑磷酸盐（Alendronate ）、利塞磷酸盐（Risedronate ）、伊班磷酸盐（Ibandronate ）等，一般为一周或一月口服一片即可。也有需要静脉输注的双磷酸盐如唑來膦酸（Zoledronate）等。

朱自强 刘伟医生  产后抑郁是孕妇分娩后最常见的一种并发症，约10~20% 的产妇会进展为产后抑郁症，轻者往往表现为持续和严重的情绪低落如沮丧、哭泣、烦躁、失眠、易激惹等；重者则对生活失去兴趣，甚至出现伤害孩子的念头和自杀倾向。 产后抑郁的发病机制往往为多方面，包括生理、心理和社会等因素。研究发现与神经系统中最主要的抑制性信号途径GABA的紊乱有关。孕妇在生产后激素水平的显著变化可能导致产后抑郁症的发生。 产后抑郁症一般怎么治？ 对于一些病情较轻的产后抑郁症，一般选择心理治疗，如人际心理治疗、认知行为疗法和家庭治疗等。 对于一些病情较重的患者，则需要借助于抗抑郁药物如SSRIs等。但传统的抗抑郁药往往需要 2~4 周甚至更久的时间才能起效。  2019年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了史上首款专门用于治疗产后抑郁症的药物：由美国SAGE Therapeutics公司研发的Brexanolone（商品名Zulresso），一个疗程连续静脉注射60小时（两天半时间），可以显著缓解抑郁症状。 和传统的抗抑郁药物抑制五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的作用机理不同，Brexanolone是一种神经类固醇，主要通过和大脑内GABA 受体结合而产生抗抑郁作用，临床试验显示其起效快，患者使用该药48小时后，中重度抑郁症状就会开始缓解。 自从2019年3月FDA批准Brexanolone上市以来，广大患有产后抑郁症的妇女是否都已经受益了呢？ 答案远非如此！原因在于： $34000一疗程的昂贵药费，并非人人能够承受； 哪怕有保险，要使用该药物仍旧并非轻而易得。 首先，由于其副作用可能会导致患者过度镇静或失去意识等，只能由获准的特定医疗机构给药，并要求医生在注射过程中对患者进行全程监护，美国并非任何医疗机构都具有给药资格； 其次，由于其昂贵的价格，保险公司并非把Brexanolone这一FDA批准专门治疗产后抑郁的药物作为首选，往往需要使用多种其它药物无效后才会进行考虑批准该药物。  可喜的是，两周前，JAMA Psychiatry在线发表了一项口服药物Zurunolone治疗产后抑郁的三期临床试验[1]。Zurunolone，同样由美国SAGE

朱自强 刘伟医生  Tick bite蜱虫叮咬后得莱姆病的几率到底有多高？ 美东是莱姆病的高发地区，莱姆病之危害让很多人对于蜱虫Tick敬而远之，“防胜于治”，所以美国的小学生都会在校学习关于Tick和莱姆病的常识。 莱姆病是如何传播的？ 鹿蜱栖息于草丛、灌木或树木繁茂地区。幼虫非常小，它通过叮咬受感染的动物而感染上导致莱姆病的细菌。稍微再大些的蜱虫称为若虫，大小和罂粟籽一样，是最有可能叮咬人类的阶段。鹿蜱成虫也能传播莱姆病，但是它们传播疾病的风险不像若虫那么大，因为成虫更容易被看到和去除。 倘若不慎被蜱虫叮咬后该怎么办？ 莱姆病的高发期为每年的6月份到8月份，其原因是每年5月中旬左右为蜱虫幼虫活跃期，一般叮咬后潜伏期为2-3周后发病。 倘若不慎被叮咬，应该立即使用细头镊子去除任何蜱虫： 不应挤压或拧转蜱虫，而是靠近皮肤夹住它，均匀用力往上提把它直接扯出来 用肥皂和水或者消毒剂来清洁叮咬部位周围的皮肤 倘若蜱虫的嘴巴在移除过程中折断在皮肤内，可暂时不管，因为往往会慢慢自行脱落 把叮咬的日期和部位记下来，建议观察30天，看是否出现皮疹 。 不建议尝试一些民间流传的方法，如用凡士林“涂抹”蜱虫，或用火加热使蜱虫从皮肤上脱落等。 蜱虫叮咬后得莱姆病的几率有多少？ 蜱虫必须要叮咬后才会传播病菌，如果蜱虫只是爬在身上但还没来得及叮咬的话，并不会传播病菌。 通常情况下，蜱虫必须与人体接触 36-48 小时或更长的时间才可能传播疾病，所以及时去除蜱虫将会极大地较少感染的几率。有研究发现，蜱虫叮咬时间达48-72小时的话感染莱姆病的可能性为20-25%[1]。 可惜的是很多时候并不能确定到底蜱虫叮咬时间有多久了。所以在这种情况就需要决定是否需要预防莱姆病，有研究发现，对于成年人口服200毫克的Doxycycline可显著降低得莱姆病的几率，有效性可高达87%[1]。 但是，并非所有被蜱虫叮咬的病人都建议口服药物来预防，往往只建议在以下情况下进行口服药物的预防：

朱自强 医生  减肥药之明日之星–Semaglutide，从针剂到口服药的历程 来了美国，你才会发现什么叫做真正的肥胖，什么才是真正的减肥。我们诊所体重超过300磅以上的病人目前有10多人，最重的达到450磅之多，寸步难行，只能依靠电动轮椅行动。 他们，才是迫切需要减肥。 可减肥药市场之眼花缭乱，FDA批准用于长期使用的减肥药并不多，除了Orlistat以其简单粗暴的方法靠抑制脂肪酶而减少脂肪吸收，但显然导致令人厌恶的脂肪泻等副作用外，绝大多数减肥药并非直接作用于肠道，而是作用于内分泌系统或者大脑（降低食欲、增加饱腹感）等来发挥作用。 可惜，时至今日，大部分减肥药物合并生活方式改变减重效果往往小于体重的10%，尚未有重大突破。 GLP-1（人胰高血糖素样肽-1）以葡萄糖浓度依赖性机制促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素的分泌，可使二型糖尿病患者血糖水平大幅改善，同时发现能够通过减少食物摄入等而降低体重。GLP-1类似物Liraglutide（利拉鲁肽，商品名Saxenda）早于2014年经FDA批准用于肥胖症的治疗。 而Semaglutide（司美格鲁肽）是另一款新型的人胰高血糖素样肽-1类似物。目前有两种剂型，皮下注射的Ozempic 和口服的Rybelsus，在美国目前均可用于二型糖尿病的治疗。 在过去几年内的一系列大型临床试验结果显示，我们相信，Semaglutide将会是减肥药的明日之星。  STEP项目（Semaglutide Treatment Effects in People with obesity，Semaglutide在肥胖人群中的治疗效果）是一项III期临床试验，以评估每周一次皮下注射Semaglutide 2.4mg剂量对于肥胖或超重人群的减重影响以及安全性。STEP共入组4000多例超重或肥胖成人，分为五个不同的III期临床试验进行，其大部分结果已在今年陆续发表在国际权威医学杂志上。 STEP1

铲雪–不仅仅是一种激烈运动 朱自强、刘伟医生 2020、冬季、纽约，似乎除了选举、疫情、疫苗，生活还是乏善可陈。一场大雪的降临让人们期待的白色圣诞节成为可能，可惜目前的疫情也许让圣诞老人都需要隔离而甚至缺席。当您一早起来发现大地银装素裹，蠢蠢欲动想要驱车前往中央公园一睹雪后美景之时，现实往往逼着您先要“自扫门前雪”。铲雪当然并非浪漫休闲之事，但铲雪也并不仅仅是一种激烈运动，有时甚至可能是一种危险运动。据统计，美国每年冬天有近100人由于铲雪而死亡。笔者就职在纽约市Elmhurst医院的胸痛中心，每年冬天雪季，往往也会看到更多由于铲雪时发生胸痛而来急诊的病人。两者之间的关系并非猜测，位于北国的加拿大，曾经有过研究[1]比较了加拿大魁北克居民在1981年至2013年期间由于心脏病入院和死亡率与下雪的关系，他们发现雪降越大，第二天由于心脏病住院/死亡的病例越多。 可见，铲雪和心脏病发作之间的确有一定的联系。究其原因，很多人平常不爱运动，对他们来说，铲雪可能是一年当中最剧烈的活动。铲雪的运动量有时候甚至堪比心脏检查跑步运动试验之顶峰。 其次，铲雪是一种寒冷天气运动，小血管会出现收缩而使血管变窄，导致血压升高而增加心脏负荷，同时也会引起冠状动脉痉挛甚至引起血栓而堵塞血管。 此外，在冷空气中呼吸会使气道收缩，很多人铲雪时候会屏住呼吸而使得心脏所需的供氧更加困难。 以上诸多原因均会增加心脏病的发病率。我们知道典型的心绞痛症状会包括胸前区压榨样紧缩感，放射至左肩部，持续数分钟或十分多种，休息后缓解。可惜，更多的心绞痛的病人症状表现为不典型从而延误病情。超过55岁倘若有多种心脏疾病的危险因素的话，也许该考虑雇人帮忙。以下几个小贴士有助于帮助您在欣赏雪景与不得不铲雪之间如何做到安全铲雪： -开始铲雪之前热身，让身体进入运动状态； -注意保暖，手套、帽子等，建议用围巾遮住口鼻附近以帮助吸入温暖潮湿的空气 -选择较小的铲子，装满雪的大铲子可以异常沉重； -期间多喝水、注意休息； -如果铲雪期间出现任何症状：特别是胸部不适，头晕或呼吸急促，则建议立即停止铲雪。接下来你所需要担心的不再是你家门前没有铲干净的雪或是埋在雪中的车了，而应该是你自己，我们建议您赶紧联系家庭医生或去急诊进一步检查。

糖尿病神药二甲双胍致癌?–FDA紧急召回 朱自强、刘伟医生 近期不少患者朋友对自己吃了好几年的二甲双胍（Metformin）心存疑虑，新闻有报道说二甲双胍有可能含有致癌物N-亚硝基二甲胺（NDMA）超标而被FDA紧急召回。的确，门诊最近发现不少病人接到药房关于其正在使用的二甲双胍属于召回的药物而前来看家庭医生寻求解决方案的。 NDMA（N-亚硝基二甲胺）到底是什么？NDMA是N-亚硝基二甲胺，又称二甲基亚硝胺，是一种半挥发的有机化学品，其实我们日常生活中的很多用品、食品中都可能含有少量的NDMA，包括香烟、培根、啤酒、洗洁精、杀虫剂等等。NDMA属于国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer）界定的第2A类致癌物质，也就是说尽管目前尚未有直接证据证明该物质对人体致癌，但由于其在动物实验中高致癌而极其可能对人体也会致癌。实验室中则普遍使用NDMA作为诱导剂建立实验动物比如小白鼠肝损伤或肿瘤模型。根据动物实验结果，FDA界定人体每天摄入NDMA的安全剂量为96纳克。 近两年来由于NDMA含量超标而被FDA召回下架的药物中主要有降血压药物Valsartan、Irbesartan、Losartan和胃药Zantac、Nizatidine。目前并不十分清楚NDMA为什么为出现在这些药物中，有报道称可能其生产的原材料或生产过程受到污染而导致了该些药物中含有NDMA。而此次针对二甲双胍的召回则可能影响到更多的病人。二甲双胍由于其降血糖效果明显、副作用小并且可以减少糖尿病相关并发症而作为二型糖尿病患者的首选用药。只要病人能够耐受，医生几乎都会为二型糖尿的病人开二甲双胍服用。目前并非所有的二甲双胍都被检测到含有NDMA，目前受影响的主要是二甲双胍的缓释剂（Metformin ER：Extended Release）。目前为止，FDA宣布召回下架的二甲双胍包括Apotex、Amneal、Marksans、Lupin和Teva公司生产的多个批号均在其中。有报道显示某些批号的二甲双胍中NDMA的含量高达1.06微克，超过安全剂量的10倍之多；而且目前也不知道这些药物从什么时候开始就被NDMA污染了。尽管目前认为药物中所含的NDMA也许尚未达到产生严重危害的程度，但是该些药物的召回以及下架对广大病人产生了很多困扰。 那作为患者该怎么办呢？我们不建议糖尿病患者由于害怕而自行停止服药，也许您服用的二甲双胍并不属于召回的那些批号。如果您服用的是普通的二甲双胍，目前并无证据需要召回；倘若你服用的是二甲双胍缓释剂，我们也不建议您自行停药。请务必继续服用糖尿病药物，同时，您可以和您的药房联系，药房会告诉您的药物是否属于是需要召回的那些批号。倘若不幸您目前服用的药物的确是属于需要召回下架的批号，请立刻和您的家庭医生联系，家庭医生会协助您更改或选择合适您的药物

降压药早上吃还是睡前吃更好？ 朱自强、刘伟医学博士 高血压药物种类繁多，往往家庭医生会根据病人的不同情况开不一样的降压药来控制血压。只有把血压控制在合理范围之内，方能降低高血压引起的种种并发症。那是否只要能把血压降下来的就都是合适的药呢？不一定，除了药物的副作用外，医生会综合考虑某些药物还有护肾、减缓心跳甚至降低尿酸的作用等等。其次，同一种降血压药物倘若病人服用时间不同，是否降压效果以及对人体的保护作用是一样的呢？目前临床上关于高血压的指南中并没有明确建议具体服药时间，一般来说有些会增加眩晕可能性的降压药建议晚上服用以防止病人摔跤的可能性，而利尿剂类降压药则应该避免在晚上服用以减少夜尿的次数。但对于绝大部分的降血压药物到底是早上吃好还是睡前吃更好呢？2019年10月发表在《欧洲心脏杂志》一项针对近2万人随访6年多的随机对照研究也许可以回答这一个问题。 该研究比较了睡前服用与清醒时服用高血压药物的两组病人在心血管事件死亡率、心梗、冠脉造影、心衰以及脑卒中等的差别，发现睡前服用药物各个指标的Hazard Ratio （风险比例）均较清醒时服用显著下降（从0.44-0.66不等），该结果是在调整了性别、年龄、糖尿病、慢性肾病、吸烟、高密度脂蛋白胆固醇及心血管既往史等因素后发现的，也就是说睡前服用降压药不仅仅使血压得到更好的控制，最重要的是大大降低了心血管疾病和心血管死亡的风险。 那具体是什么原因呢？目前的解释是正常人每天的血压是有一定规律的，一般来说白天血压较高，晚上睡眠血压开始下降，而在凌晨时由于受各种激素的影响而再次升高。随着老龄化，有些人特别是年龄在55岁以上的高血压患者中晚上睡眠血压并不下降（称之为non-dipping pattern）。之前的系列研究已经发现睡眠血压不下降是心血管病的一个显著而且独立的危险因素，所以睡眠血压控制是否良好至关重要。若早晨服药但药物疗效在下次吃药之前减弱或消失，而病人的血压可能在在睡眠的数个小时内均升高，而且早上起床前血压也是升高的，这就大大增加了凌晨心脑血管疾病的风险。而相反，睡前服药则可能更好的降低晚上血压升高的问题。但目前来说，由于该研究尚未在别的种族人群中验证，而且还需要更多的临床研究来进一步证实和支持，所以目前医学界尚未统一建议晚上服用高血压药物。但是，我们认为，如果你自己监测血压而且晚上血压偏高，何尝不能一试，当然我们建议您和您的家庭医生共同决定调整用药时间。 参考文献 [1]Ramón C Hermida， Juan J Crespo， Manuel Domínguez-Sardiña， et al. Bedtime